您是否曾以為，皮膚衰老僅僅是歲月流逝與陽光暴曬的結果？由Jean Krutmann等歐洲科學家合作編撰的綜述[1]，基于現有科學研究，總結了暴露組因素在皮膚衰老中的作用，并提出了皮膚衰老暴露組的定義，為我們揭開了衰老背后更為復雜的原因。
“皮膚衰老暴露組”概念的提出讓我們意識到，對抗衰老絕非單一的防曬或護膚就能解決。它是一次根本性的觀念升級——從被動地修復痕跡，轉向主動地、系統地管理我們每一天所接觸的環境與個人生活方式。認清這些無形的“敵人”及其相互作用，是我們制定科學、高效抗老策略，真正實現肌膚健康、年輕的基石。
一、引言
盡管暴露組概念提出已久，但人類皮膚的暴露組至今仍未受到足夠重視，且缺乏相關的定義。在本文中，我們希望基于現有皮膚與環境關系的相關研究，提出皮膚暴露組的定義。我們聚焦于一個特定的皮膚特征——即皮膚衰老，全面概述目前已被證明與皮膚衰老相關的環境因素。
二、皮膚衰老暴露組的定義
在此將皮膚衰老暴露組定義如下：
皮膚衰老暴露組由外部與內部因素構成，這些因素作用于個體從孕育至死亡的全過程，同時包括人體對這些因素所產生的應答反應，這些因素和反應共同導致了皮膚衰老的生物學與臨床特征。
具體而言，我們提出構成皮膚衰老暴露組的環境因素主要涵蓋以下幾大類：(i) 太陽輻射：紫外線輻射、可見光與紅外線輻射；(ii) 空氣污染；(iii) 吸煙；(iv) 營養；(v) 一些研究較少的混雜因素；以及(vi) 化妝品。
圖1 目前已知暴露于日光、污染和吸煙會損害皮膚，導致皮膚衰老。其他研究尚不充分的因素也被認為是皮膚衰老的促進因素。這些因素已被證明既可以單獨作用，也可以通過相互交互作用來共同促進皮膚衰老進程。
2.1 太陽輻射
除了內在衰老因素外，日曬也會導致皮膚損傷和衰老。近期歐洲與中國的兩項研究為不同人群皮膚衰老與日曬的關系提供了重要佐證。在白種人中，無論任何年齡，色素沉著的患病率與日曬密切相關，而面部皮膚松弛下垂則與日曬無關。在中國人群中，日曬對色素沉著同樣產生影響，并對多種面部衰老指標有顯著作用。
日光由不同波長的電磁波組成，范圍從短波長、高能量的紫外線輻射，到可見光，再到長波長、低能量的紅外線輻射。UVB輻射能量最高，但僅能穿透皮膚表層，至表皮基底層。UVA輻射可進一步分為UVA2（315-340 nm）和UVA1（340-400 nm），其能量較低，但輻射量更大。特別是UVA1能更深地穿透皮膚，直達真皮層。可見光可深入穿透皮膚，約20%能到達皮下組織。最后，65%的IRA能到達真皮層，10%能到達皮下組織。
2.1.1 紫外線輻射
紫外線輻射在皮膚衰老中的作用已得到充分證實，“光老化”這一術語的提出正是為了強調這種因果關系，紫外線輻射可被視為在皮膚衰老暴露組研究中得到最充分探究的環境因素之一。以下是對理解皮膚衰老暴露組具有重要意義的若干關鍵發現：
i) 光老化影響皮膚的表皮、真皮和皮下組織；
ii) 真皮層的變化本質上是原發性的，而表皮的變化常是繼發性的，即衰老的成纖維細胞通過旁分泌機制導致表皮衰老；
iii) 所有紫外線波段，即UVB、UVA2和UVA1輻射，都會導致人類皮膚的光老化；
iv) 對光老化的易感性受皮膚內源性保護系統的影響，如皮膚色素沉著、DNA修復、抗氧化防御等，這些系統可能因不同種族群體、年齡群體以及群體內的遺傳差異而有所不同；
v) 急性應激反應（如細胞外基質降解酶、促炎細胞因子等的上調）和由非增殖皮膚細胞中大分子損傷積累（如線粒體DNA損傷、氧化蛋白質等）引起的慢性損傷反應，共同驅動皮膚衰老進程；
vi) 人類皮膚的光老化主要源于日常暴露于非極端、低劑量的日曬，這種暴露在發生時不會引起任何可見變化，但會導致生物學改變，UVA尤其是長波UVA1是主要原因；
vii) 規律使用防曬霜可以延緩人類皮膚的光老化。
2.1.2 可見光與紅外線
長期以來，可見光和紅外線輻射被認為對皮膚影響甚微。近期一些研究表明，紅外線能誘導暴露皮膚中的MMP-1表達。也有報道稱暴露于可見光后會誘導ROS、MMP-1和IL1的產生，而使用抗氧化劑可以防止這種情況。
不同波長可見光對皮膚具有特異性影響。在細胞水平上，紅光（632和648 nm）和IRA（850和940 nm）沒有影響，而藍光（412, 419, 426 nm）則會促進角質形成細胞分化。體內數據證明，藍光可誘導皮膚中自由基的產生。
可見光也能調節皮膚色素沉著。一項比較健康志愿者背部皮膚接受遞增劑量的可見光與UVA1照射的結果顯示，可見光能夠誘導明顯的色素沉著，且持續時間比UVA1更長，這種程度的色素沉著僅在膚色較深的志愿者中觀察到。此外，在III型和IV型膚色志愿者的背部皮膚上比較了藍紫光（415 nm）與紅光（630 nm）的促色素沉著作用。該研究清楚地證明，藍紫光能誘導產生明顯且持久的色素沉著，而紅光則不誘導任何色素沉著。值得注意的是，這種短波長可見光誘導的色素沉著似乎與UVB誘導的色素沉著涉及不同的生物學途徑，并且與自由基的產生無關。
這些研究證明，可見光和IRA可以誘導真皮基質降解、改變角質層脂質組成并造成皮膚色素沉著，以及不同波長對皮膚的影響具有特異性。
2.2 空氣污染
污染是指任何化學、物理或生物因子對室內或室外環境造成的污染。美國環境保護署將污染物分為六類：鉛（金屬及工業加工廠）、顆粒物（煙塵、廢氣、工業排放）、氮氧化物（汽車尾氣）、硫氧化物（工廠排放）、臭氧（地面臭氧）。空氣污染主要由兩種類型的初級污染物構成：顆粒物（通常稱為細顆粒物，如PM2.5、PM10，或粗顆粒物）以及氣體（O3、CO2、CO、SO2、NO2）或揮發性有機化合物。在特定大氣條件下，初級污染物、熱量和紫外線輻射之間發生光化學反應，會形成臭氧和過氧乙酰硝酸酯等次級污染物。這些污染物停留在大氣低層（對流層），形成通常所說的煙霧。
空氣污染與皮膚衰老之間的關聯首次在一項針對高加索老年女性的流行病學研究得到證實，該研究表明接觸交通相關的顆粒物會加速皮膚衰老。隨后在中國開展的橫斷面研究進一步證實了這一關聯，為化石燃料接觸與皮膚衰老之間的關聯提供了更多流行病學證據。
研究還發現NO2與色素斑形成之間存在相關性，NO2濃度每增加10 μg/m3，德國女性面頰部色素斑數量增加25%，中國女性增加24%。此外暴露于臭氧中可能與面部皺紋形成有關，長期接觸臭氧會消耗皮膚角質層中的抗氧化劑。此外，臭氧還會加劇小鼠皮膚中的脂質過氧化和蛋白質氧化。
體外研究表明，臭氧可在角質形成細胞中激活芳香烴受體（AhR）。AhR激活很可能也參與了顆粒物誘導的皮膚衰老過程。相應地，煙塵作為碳顆粒與多環芳烴等有機化合物的混合物，能輕易穿透人體皮膚并激活AhR。此外，遺傳學研究表明AhR通路的基因變異存在顯著的基因-環境交互作用，當PM2.5濃度增加4.45倍時，遺傳風險評分較高的女性面頰雀斑數量增加52%。
現有充分的流行病學證據表明，暴露于交通相關的空氣污染物（包括PM、NO2和地面臭氧）與高加索人和東亞人的色素斑及皺紋形成相關，并且初步證據提示，這些效應中至少有一部分可能是通過人體皮膚中的AhR信號通路介導的。
2.3 吸煙
吸煙與皮膚衰老之間的關系已得到研究支持。吸煙者的皮膚典型特征是面部皺紋顯著，尤其是口周、上唇和眼周區域。面部色素沉著也可能發生變化。有流行病學研究表明，日本女性吸煙者與非吸煙者相比膚色更深。吸煙會改變皮膚的色調和光澤度，戒煙后這些指標會得到改善。雙胞胎研究已將吸煙與人體皺紋增加、組織松弛和色素變化聯系起來，吸煙10年外表看起來年長約2.5歲。
吸煙會攝入超過3800種不同的有害化學物質，香煙煙霧提取物會損害成纖維細胞的生長和增殖，并導致其出現與衰老成纖維細胞相似的特征。氧化應激損傷和抗氧化防御活性的抑制可能參與了香煙煙霧誘導的這一衰老過程。
與非吸煙者相比，吸煙者皮膚中的MMP1 mRNA水平升高。分子和細胞研究表明，這一加速的衰老過程是由AhR通路激活誘導MMP1表達，繼而導致細胞外基質降解所引起的。此外，香煙煙霧會改變黑素細胞活性。煙霧提取物以劑量依賴的方式顯著增加MITF（黑素生成相關轉錄因子）的表達，通過AhR介導的機制導致黑素細胞產生更多的黑色素。研究顯示，香煙煙霧和UVA暴露在體內能導致皺紋形成，在體外能獨立誘導成纖維細胞MMP1表達。
香煙煙霧會改變皮膚的生物學過程，加速皮膚衰老。然而，我們仍不清楚究竟需要累積多少劑量才會誘發這些臨床癥狀，以及其中有多少是直接皮膚接觸所致，又有多少是吸入后全身暴露所致。
2.4 營養
在某些營養缺乏癥中觀察到的皮膚狀態，如皮炎、唇炎、口角炎、脫發和色素減退，凸顯了營養與皮膚之間的關聯。此外，膳食因素和營養補充劑也可能影響皮膚衰老。富含抗氧化劑的飲食可能延緩衰老，而避免過量飲酒看起來更年輕。一項流行病學研究表明，較高維生素C攝入量與較低皺紋出現概率相關，而高脂肪和高碳水化合物攝入則與較高皺紋出現概率相關。另一項研究表明高攝入量的蔬菜、橄欖油和豆類似乎對皮膚光損傷具有保護作用；而高攝入量的肉類、乳制品和黃油則具有不利影響。
在一項調查中發現，咖啡攝入量與色素沉著評分降低存在顯著相關性，但與皺紋評分無關。在另外兩項針對地中海人群的研究中，未發現咖啡攝入與皺紋或日光性彈性組織變性之間存在相關性。
攝入過多糖分被認為是導致皺紋的原因之一。血液中的糖與蛋白質結合，形成晚期糖基化終末產物（AGEs）。糖分攝入越多，產生的AGEs越多，糖基化反應就越劇烈。在皮膚組織中，已觀察到纖維連接蛋白、層粘連蛋白、彈性蛋白和膠原蛋白中存在AGEs沉積。35歲后真皮層開始發生糖基化反應，紫外線照射會加劇皮膚交聯。內源性糖基化源于攝入的糖類產品與蛋白質、脂質結合；外源性糖基化則源于攝入經高溫烘烤、燒烤或油炸形成的含AGEs食物。由燒烤、烘烤和油炸產生的食物來源AGEs可誘發炎癥和氧化反應。
這些研究提供了令人信服的證據，表明營養是影響皮膚衰老的一個重要的暴露組因素。目前尚不清楚營養對皮膚衰老的確切影響程度。
2.5 其他因素
2.5.1 壓力
臨床證據表明壓力會影響皮膚完整性，但尚無直接證據證明壓力會加速皮膚衰老。慢性心理壓力會刺激自主神經系統、腎素-血管緊張素系統及下丘腦-垂體-腎上腺軸。這種持續激活可能導致慢性免疫功能障礙、活性氧（ROS）生成增加及DNA損傷——這些均是已知的皮膚衰老誘因，但具體機制尚未明確。研究還發現大腦與皮膚存在反饋機制及交叉調控，促炎細胞因子和神經源性炎癥通路參與介導這些反應。這些系統的代謝產物（如皮質醇、兒茶酚胺和神經肽）可影響免疫系統。
最后，部分數據表明壓力會導致表皮通透性下降，并加劇屏障功能破壞與修復能力減弱。
2.5.2 睡眠不足
在皮膚層面，睡眠不足已被證實會影響面部外觀。一項實驗研究發現，睡眠紊亂的受試者面部多項皮膚色澤參數發生變化。另一項實驗研究指出睡眠不足會影響眼部、口部及皮膚特征，觀察者報告出現眼瞼下垂、眼部紅腫充血、黑眼圈、膚色蒼白、皺紋/細紋增多及嘴角下垂等現象。在皮膚衰老方面，一項針對60名女性的橫斷面研究發現，夜間睡眠少于5小時者表現出更明顯的內在衰老跡象。
研究還發現，因睡眠不足導致的心理壓力期會引發表皮屏障功能減弱。
2.5.3 溫度的影響
正常皮膚溫度大約為33°C，并隨環境溫度變化而改變。熱是可能促進皮膚衰老的一個環境因素，在陽光照射下，紅外線輻射會產生熱效應，導致皮膚溫度升高。由于紅外線轉化為熱量，人體皮膚在直接暴露于紅外輻射下溫度可升至40°C以上。人體皮膚的急性熱休克會刺激新血管形成、募集炎癥細胞并引起氧化性DNA損傷。
熱暴露會導致皮膚中彈性物質積聚。一項對臀部皮膚的體內研究顯示，暴露于43°C加熱墊90分鐘后，表皮和真皮中的原彈性蛋白表達增加，真皮中MMP-12表達增加，同時原纖維蛋白-1的表達發生改變，在表皮中增加而在真皮中減少。
在面包師的手臂和玻璃吹制工的面部皮膚上觀察到了嚴重的皮膚衰老現象。目前文獻中尚無關于低溫對皮膚衰老影響的證據。
2.5.4 化妝品
近年來，化妝品的使用量持續增長。化妝品旨在修飾、美化和改善皮膚外觀。它們屬于暴露組的組成部分，但不同于前述環境因素，因為它們是人們主動使用以減輕或預防皮膚衰老的。事實上，隨機對照試驗已證明多種成分具有預防或改善衰老的能力。
三、理解暴露組因素的整體性
暴露組概念的一個核心組成部分在于所有構成暴露組的因素所產生的整體生物學效應。然而，從研究歷史來看，影響因素至今多是分開研究的，因此對于不同因素之間的相互作用及其對人體造成的最終生物學后果，目前知之甚少。在這方面，皮膚衰老是一個典型的例子。現已明確，長期暴露于日光會造成皮膚衰老，其背后的分子和細胞機制方面研究已取得重大進展。然而，這些研究幾乎都是單獨分析每個波長范圍（即UVB、UVA、可見光或IRA輻射）對人類皮膚的影響。鑒于人類皮膚在自然狀態下是同時暴露于所有這些波長的，我們可以合理地假設，由不同波長范圍引發的生物學反應之間可能存在相互作用。
我們需要更詳細地分析日光對人皮膚細胞衰老的相對貢獻。同理，我們有理由假設，這種交叉反應不僅限于日光中存在的不同波長范圍，還會包括其他促進皮膚衰老的環境因素。例如，空氣中的顆粒物和太陽輻射不僅可能在皮膚細胞水平上相互作用，甚至可能在更上游的階段就已發生相互作用——因為PM暴露于紫外線輻射被認為會通過光化學過程導致“顆粒物老化”。
因此，未來的研究應致力于更好地理解不同暴露組因素之間的相互作用及其對皮膚衰老所產生的最終凈效應。這些信息對于優化現有抗皮膚衰老策略和開發新型策略至關重要。
此外，盡管暴露組的定義排除了遺傳因素，但基因/環境效應仍然是皮膚衰老暴露組的一個內在組成部分。最近一項關于空氣污染誘導高加索老年女性面頰部色素斑形成的研究強調了這一點，該研究表明其受到芳香烴受體信號通路中基因變異的顯著影響。精確了解此類基因/環境相互作用在環境誘導的皮膚衰老中的作用，將有助于識別易感亞群，并為開發定制化甚至個性化的化妝品以對抗皮膚衰老提供科學依據。
四、將理論方法轉化為皮膚科臨床實踐
紫外線輻射、吸煙和污染是已被證實可誘導皮膚老化的三個主要因素。由于尚不清楚UVA和UVB之間是否存在相互作用，因此我們建議選擇一種能按類似于自然暴露的比例過濾這兩種紫外線的光防護產品，盡管最佳比例仍有待確定。我們建議根據光皮膚類型和地理位置來調整光防護策略。
關于吸煙，我們建議避免吸煙并避開受香煙煙霧污染的環境。
關于污染，佩戴口罩、減少家庭油炸烹飪、使用空氣過濾設備以及補充抗氧化劑等措施的益處尚未得到證實。為對抗皮膚老化，我們建議使用淋洗類產品以減少皮膚上的顆粒物沉積，并使用能改善皮膚屏障功能的外用產品，以減少污染物經皮膚滲透。每日進行光防護也至關重要，因為紫外線輻射可能會增強污染物顆粒對皮膚的有害影響。
關于可見光，我們建議膚色較深和易患黃褐斑的個體使用能阻擋藍光的防護產品，以避免色素沉著過度病變。
關于紅外輻射對皮膚老化的影響，目前它仍是一個研究較少的因素。我們建議使用外用抗氧化劑，這可能減少臭氧對皮膚的有害影響。然而，關于需要阻擋什么以及阻擋多少，目前仍存在許多未解之謎。
營養與皮膚老化仍然是一個有爭議的話題。食用水果和蔬菜可能是維持均衡飲食和皮膚年輕最健康、最安全的方法。限制酒精攝入和保證充足睡眠也可能是有用的措施。
參考文獻：
[1] Krutmann J, Bouloc A, Sore G, et al. The skin aging exposome[J]. Journal of Dermatological Science, 2017, 85(3): 152-161.
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